Кресненско-Разложкото въстание е първата масова въоръжена съпротива на македонските българи от 1878-1879 година срещу османската власт, последвала решенията на Берлинския конгрес, с които Македония остава извън границите на новообразуваното Българско княжество.
Още в първите седмици на юни 1878 г. българите от Македония изпращат до правителствата на Великите сили и Временното руско управление петиции, мемоари и молби, с които протестират срещу решението техните земи да останат в пределите на Османската империя. Наред с мирните протести продължават и четническите акции. Стихийните изяви на съпротива придобиват организиран характер с активното участие на църковните дейци и интелигенти като Натанаил Охридски, Методий Кусев, Васил Диамандиев и други и на комитетите „Единство“. Започва подготовка за въстание. На 8 септември 1878 година в Рилския манастир се провежда съвещание. На него присъстват Натанаил Охридски, Димитър Попгеоргиев, Ильо Марков и войводи от вътрешността на Македония. В изпълнение на взетото решение в пограничните с Османската империя райони се създава местно опълчение, което поема охраната на границата.
На 5 октомври 1878 година сборен отряд от около 400 въстаници, разделен на чети, под общото командване на Стоян Карастоилов (Стоян войвода) и Адам Калмиков атакува османския гарнизон, разположен при кресненските ханове. След 18-часово сражение, османската войска се предава. Пленени са 119 войници и 2 офицери. Освободени са селата Влахи, Ощава, Ново село. Въстанието обхваща и местността Каршияка, надясно от река Струма. Формирано е въстаническо ръководство в състав: атаман Адам Калмиков, началник-щаб Димитър Попгеоргиев и главен войвода Стоян Карастоилов. Освен в Кресненското дефиле въстанически действия започват в Неврокопско, Демирхисарско, Серско,Малешевско и пр. В началото на ноември въстанието обхваща и селата от Разложката котловина. Софийският комитет „Единство“ изпраща Баньо Маринов с чета доброволци за главен войвода в Разлога, като негов заместник-войвода е Никола Фурнаджиев. Ожесточени сражения се водят при освобождаване на Банско и Мехомия. На 8 ноември след няколкочасов бой четата на Маринов освобождава Банско. Втори въстанически център в Разложката котловина става село Горно Драглище. Към него се отправят въстаници от Долно Драглище, Добърско и Годлево. Сформираната чета потегля към село Баня.В резултат на успешните въстанически действия в Кресненско и Разложко са освободени 43 села.
На 10 ноември 1878 година е издаден Апелът на Привременното българско управление в Македония, с който се призовават свободните българи и всички славяни да окажат помощ на въстанниците. Въпреки проявения героизъм османците преминават в настъпление. На 11 ноември 1878 година е опожарена Кресна. Същата участ постига още 12 села от Кресненското дефиле. Към края на ноември е разгромено въстанието и в Разложко. Адам Калмиков, който е назначен за командващ на едното въстанническо отделение влиза в конфликт с командира на другото – Луис Войткевич. В резултат и двамата са отстранени от българските войводи. Поради техни интриги Софийският комитет Единство връща Калмиков като ръководител. Заедно с Войткевич, двамата организират убийството на Стоян Карастоилов и на четниците му Георги Чолаков и Иван Трендафилов, както и ареста на Димитър Попгеоргиев. По десния бряг на река Струма въстаническите действия продължават до февруари 1879 година, но разколът в ръководството оказва силен негативен резултат.
В началото на 1879 г. настъпва нов момент в политическата активност. Една от причините за това била подготовката на въстаническите действия през пролетта на 1879 г., осъществявана от групата на Натанаил Охридски. Ha своя помощник Мирослав Хубмайер Натанаил възложил военно-организационни задачи. Още при първата обиколка на Стамболов и Хубмайер в Босилеград на 17 декември е поставено началото на новото устройство и са приети “Привременните правила за нареждането на Македонското въстание”. Тук сега се създало “Привременно военно управление на Македония”. Стефан Стамболов и Никола Обретенов настояват да се използва опитът отАприлското въстание и апостоли да подготвят населението за бъдещите въстанически действия. Натанаил Охридски остава привърженик на четническата тактика и така разколът продължава. Поради това Хубмайер бил освободен, а начело на Военното управление от началото на април застанал Григор Огненов.
В разгара на новите въстаническите боеве по инициатива на Натанаил Охридски и въстаническото ръководство била изпратена една делегация в Учредителното събрание във Велико Търново. Тяхната задача била да изразят горещото желание на всички жители българи от Македония за обединение с България, но без успех. През април 1879 година една сравнително голяма чета преминава османската граница с цел да даде сигнал за въстание около Битоля. Въстаниците остават изолирани и не могат да спрат настъплението на турските войски. На 25 май 1879 година Натанаил Охридски разпуска четите и така въстанието е прекратено.
Поражението на въстанието и и жестокостите на турската войска и башибозук над населението принуждават над 25000 души от Мелнишко, Горноджумайско, Разложко и други краища на Македония да напусне родните си селища и да потърсят убежище в Княжество България. Към 19 декември 1879 година българи от Македония изпращат Мемоар до Великите сили, с който искат създаване на един вилает от всички македонски епархии, населени с българи.
Насилията продължават и в 1880 година.
